Điều trị đặc hiệu

Với COVID-19, tác nhân là SARS-CoV-2 thì các thuốc có mục tiêu là “chống” virus đã được nghiên cứu nhiều – hydroxy-chloroquine, ivermectin, artemisinin... nhưng hiện nay chỉ có remdesivir được US-FDA công nhận và monulpiravir đang ở giai đoạn 3.

Nhóm thuốc không trực tiếp diệt virus như casirivimab + imdevimab - Regeneron (REGEN-COV) nhưng kết hợp với protein gai S ngăn cản virus xâm nhập tế bào, đã được cấp phép sử dụng khẩn cấp dành cho người chưa chích vắc-xin bị phơi nhiễm hay bệnh nhân nhập viện có nguy cơ diễn tiến nặng.

Điều trị cơ chế

Đa số bệnh nhân COVID-19 có biểu hiện lâm sàng từ nhẹ đến trung bình và có thể hồi phục với điều trị bảo tồn. Tuy nhiên có một nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như người lớn tuổi, có bệnh nền như cao huyết áp, tiểu đường...bệnh có thể biến chuyển trầm trọng thành viêm phổi nặng, có suy hô hấp (ARDS), suy đa cơ quan (MOF).

Phức hợp lâm sàng gợi ý rằng SARS-CoV-2 đã kích hoạt một loạt phản ứng viêm - miễn dịch, đông máu, rối loạn chủ mô. Viêm nội mạc có lẽ là yếu tố chung trong các biểu hiện về hô hấp và không thuộc hệ hô hấp; tuy nhiên phản ứng viêm hệ thống có vẻ nhẹ hơn so với ARDS do sốc nhiễm trùng khác.

Ngoài ra có bằng chứng cho thấy việc cơ thể không kiểm soát được sự phát triển của virus SARS-CoV-2 với hệ miễn dịch, phản ánh qua tải lượng virus, là yếu tố chính trong sinh bệnh học của các thể nặng. Trên những bệnh nhân này có nhiều bằng chứng cho thấy có rối loạn hệ thống như viêm lan toả, bão cytokine, rối loạn điều hoà miễn dịch và tử vong khá cao.

Để đối phó các nhà lâm sàng đã đưa ra nhiều phương cách như dùng thuốc hay các chất “điều hoà miễn dịch” và cho đến nay chỉ có dexamethasone - một loại glucocorticosteroid, đã được đa số chấp nhận có tác dụng rõ ràng.

Nghiên cứu RECOVERY với liều 6mg mỗi ngày trong 10 ngày có thể giảm tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày trên các bệnh nhân cần hỗ trợ hô hấp; nhưng không có lợi (và có thể có hại) trên bệnh nhân chưa cần oxygen. Những phân tích gộp sau đó gồm 7 nghiên cứu khác đã xác nhận kết quả này.

Ngoài ra một số kháng thể đơn dòng khác như tocillizumab chống IL6 (điều hoà miễn dịch) được phép sử dụng khẩn cấp...

Cơ sở nào để sử dụng tế bào gốc trung mô trong COVID-19?

Chống lại những rối loạn về điều hoà hệ miễn dịch của cơ thể là rất cần thiết và cũng cần giới hạn các phản ứng miễn dịch quá mức, tái tạo các tổn thương tế bào và mô của bệnh nhân nên người ta đã nghĩ đến sử dụng tế bào gốc trung mô, là những tế bào gốc trưởng thành đa năng, có khả năng tự tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào thuộc mô liên kết như mỡ, xương, sụn và các loại tế bào khác như tế bào thần kinh, gan, tụy, thận...

Nhiều nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy MSCs từ tuỷ xương tiết các chemokine kháng viêm và cytokine như IL-10 hay prostaglandin E2 (PGE2). MSCs có thể điều hoà phản ứng viêm qua gen Heme Oxygenase-1 (HO-1)52 và Inducible T Cell Costimulator Ligand (ICOSL) trên CD4+.

Trên vật thí nghiệm MSCs làm giảm bớt độ trầm trọng của ARDS gây ra do nội độc tố lipopolysaccharide LPS trên chuột... Ngoài ra còn làm giảm sự phóng thích các cytokines tiền viêm.

Tác dụng khác của tế bào gốc trung mô là tái tạo và sửa chữa tổn thương tế bào và mô . Trong phòng thí nghiệm cho thấy MSCs phóng thích các yếu tố liên quan đến sự tái tạo mô bị tổn thương như yếu tố tăng trưởng thượng bì, yếu tố tăng trưởng sợi nguyên bào, yếu tố tăng trưởng liên quan đến tiểu cầu, yết tố tăng trưởng tế bào gan, yết tố tăng trưởng nội bì mạch máu và yết tố tăng trưởng giống insuline.

Có nhiều bằng chứng cho thấy có thể áp dụng MSCs vào điều trị COVID-19. Qua trung gian của các antimicrobial peptides (AMP) – là một lớp các proteins có trọng lượng phân tử thấp, tạo thành hàng rào bảo vệ đầu tiên chống lại các vi khuẩn, nấm hay viruses xâm nhập. Trong các thử nghiệm ở labo cho thấy MSCs ức chế sự phát triển của vi khuẩn Gram dương và âm.

Trên chuột viêm phổi do nhiễm E coli, tiêm MSCs vào thì vi khuẩn bị ức chế và bệnh cảnh cải thiện. Với virus Influenza thì chuột có tổn thương phổi cấp ALI giảm bớt sau khi tiêm MSCs.

Tóm lại sử dụng tế bào gốc trung mô có thể có những lợi điểm là an toàn, tế bào gốc sẽ nằm ở phổi, không gây phản ứng miễn dịch, có tác dụng điều hoà miễn dịch, có tính kháng khuẩn và có khả năng táo tạo tế bào và mô tổn thương

Vì sao chưa áp dụng được tế bào gốc trung mô vào điều trị nói chung?

Hầu hết những tác dụng thuận lợi qua trung gian của tế bào gốc trung mô MSCs ghi nhận từ nghiên cứu trong phòng thí nghiệm hay trên vật thí nghiệm NHƯNG những tác dụng này không chứng minh lại được trên thử nghiệm lâm sàng. Rất nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy MSCs có nhiều tác dụng thuận lợi để chống lại nhưng bệnh lý về phổi như viêm phổi hay ARDS.

Tuy nhiên việc áp dụng vào lâm sàng gặp nhiều khó khăn khi đưa vào thử nghiệm lâm sàng trên người và có rất ít nghiên cứu tiến xa hơn pha 1.

Thử nghiệm lâm sàng mới nhất là một nghiên cứu pha 1&2 mù đôi so sánh tác dụng của tế bào gốc trung mô từ cuống rốn (tiêm truyền 100 ± 20 × 106 UC-MSCs vào ngày 0 và 3 trên) 12 /24 bệnh nhân với COVID-19 có ARDS, so sánh giả dược ở University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida.

Nghiên cứu cho thấy ít có tác dụng phụ trong nhóm sử dụng MSC so với nhóm chứng. Phân tích thăm dò hiệu quả cho thấy có cải thiện có ý nghĩa thông kê về tỷ lệ khỏi (91% vs 42%, P = .015), hồi phục không tai biến nặng (P = .008), và thời gian hồi phục (P = .03).

Những thách thức trong nghiên cứu để chuyển tải kết quả trong labo ra lâm sàng là các vấn đề như tỷ lệ sống sót của tế bào gốc khi truyền vào cơ thể người thấp, xác định liều lượng điều trị, phân lập, bảo quản, cách thức phát triển tế bào gốc và nguồn cung cấp thay đổi, vẫn là những vấn đề tồn tại chưa giải quyết được.

Nhưng quan trọng nhất có lẽ chúng ta vẫn chưa hiểu hết cách thức tế bào gốc hoạt động. Một vài nghiên cứu cho thấy tế bào gốc hoạt động qua các tín hiệu “panacrine” tức tác động lên các tế bào gần tế bào tiết chất; nhưng ngoài ra MSCs còn cần tiếp xúc “tế bào - tế bào” và chuyển mitochondries...ví dụ MSC cần tiếp xúc trực tiếp với tế bào B để có tác dụng ức chế miễn dịch...

Quan điểm của FDA

Theo FDA thì MSCs là một sản phẩm nghiên cứu đang được nghiên cứu rộng rãi để áp dụng trong y học tái tạo và ứng dụng tính chất điều hoà miễn dịch của tế bào gốc trung mô.

Giả thuyết là tế bào gốc trung mô có thể giảm bớt tổn thương phổi cấp và ức chế đáp ứng viêm qua trung gian tế bào do SARS-CoV-2 kích hoạt.

Ban Hướng Dẫn Điều Trị khuyến cáo KHÔNG SỬ DỤNG TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ MSC TRONG ĐIỀU TRỊ COVID-19, ngoại trừ trong các nghiên cứu khoa học.

Lý do vì sao không khuyến cáo:

Hiện nay FDA chưa chấp nhận bất cứ sản phẩm MSCs nào để trị COVID-19 ở Mỹ- FDA đã ra nhiều cảnh báo về sử dụng MSCs để điều trị COVID-19 là nguy hiểm và bất hợp pháp.

Có nhiều sản phẩm từ máu cuống rốn được cấp giấy chứng nhận để điều trị ung thư hay bệnh di truyền hiếm gặp, hay bệnh về sụn khớp hay loét giường nhưng không có sản phẩm nào được dùng điều trị COVID-19.

Trước đó, Hiệp Hội Quốc tế về Nghiên Cứu Tế Bào Gốc (ISSCR), đã gởi thư cho US-FDA Hoa Kỳ và EMA Châu Âu yêu cầu tăng cường quản lý hoạt động pháp chế chú ý đến việc khai thác quá mức sử dụng các sản phẩm về tế bào gốc chưa chứng minh tác dụng một cách khoa học, không bảo đảm chất lượng sản phẩm bao gồm những sản phẩm bị nhiễm trùng.

Tóm lại: Việc nghiên cứu và ứng dụng tế bào gốc trong khoảng 10 năm nay đã bùng nổ ở Việt Nam và ít nhiều bị lợi dụng như Hiệp Hội Nghiên Cứu Tế Bào Gốc Thế Giới ISSCR nhận định qua đại dịch COVID-19. Nhiều bệnh nhân đã bị lợi dụng mà một phần vì sự lo sợ.

Như những thông tin đã trình bày vấn đề chủ yếu hiện nay là làm sao chứng minh một cách khoa học, có bằng chứng về tác dụng của tế bào gốc trong điều trị các loại bệnh khác nhau và nhất là với COVID-19 trong các thử nghiệm lâm sàng chứ không phải trong các phòng thí nghiệm.

Ngoài ra còn phải chứng minh chất lượng của các sản phẩm sử dụng theo tiêu chuẩn chung.Các chuyên gia về lĩnh vực này nói “chúng tôi tin rằng tế bào gốc trung mô MSC có thể có khả năng có tác dụng trên bệnh nhân, nhưng chúng ta cần phải nhấn mạnh rằng MSCs không thể và không được xem như là một loại thuốc trị bá chứng trong COVID-19 và không được sử dụng khi không có triệu chứng nặng như viêm phổi hay ARDS và trong khuôn khổ những nghiên cứu đã được phê duyệt cũng như không được tốn tiền của bệnh nhân!