Dị ứng thuốc nặng: Hội chứng Lyell và hội chứng Steven-Johnson

Khi thuốc vào cơ thể, triệu chứng xuất hiện đầu tiên là ban đỏ, sau đó thương tổn da lan rộng khắp cơ thể, trợt da.

Hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS) và hoại tử thượng bì nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis, TEN), gọi chung là SJS/TEN là những phản ứng do thuốc ít gặp nhưng rất nặng, đe dọa tính mạng của người bệnh. Tần suất của bệnh trong dân số chỉ khoảng 2/1.000.000 người nhưng tỷ lệ tử vong của bệnh rất cao, tới 5-30%.

Nguyên nhân chủ yếu của cả SJS và TEN là thuốc, trong đó các thuốc hay gặp là allopurinol, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, kháng sinh cotrimoxazol, cephalosporin, quinolon. Khi thuốc vào cơ thể, triệu chứng xuất hiện đầu tiên là ban đỏ, sau đó thương tổn da lan rộng khắp cơ thể, trợt da. Thương tổn niêm mạc gặp ở hầu hết bệnh nhân, với niêm mạc mắt có thể để lại các di chứng như sẹo, dính kết mạc, loét giác mạc.

Đặc điểm lâm sàng

1. Thương tổn da, niêm mạc

Về mặt lâm sàng, EM khác với SJS/TEN ở chỗ có thể tự lành, các triệu chứng toàn thân nhẹ hoặc không có. Thương tổn điển hình là các hình bia bắn với ba vòng tròn đồng tâm: ở giữa là vùng tối màu hoặc mụn nước, bọng nước, tiếp theo là vòng đỏ nhạt, phù nề, ngoài cùng là viền đỏ đậm màu hơn. Mật độ thương tổn chắc, nổi gồ lên so với da lành, có thể sờ vào được. Hình bia bắn không điển hình thường có hai vòng. Thương tổn của EM phân bố chủ yếu ở các đầu cực, chiếm 1-2% diện tích cơ thể. Các niêm mạc đều có thể bị ảnh hưởng trong cả EM, SJS và TEN, đặc biệt là SJS/TEN với tỷ lệ 92-100%.

Hoại tử thượng bì nhiễm độc có các mảng thượng bì bị hoại tử, bóc tách, SJS có các dát ngứa, sẫm màu liên kết lại với nhau, và/hoặc các hình bia bắn không điển hình bằng phẳng. Các thương tổn bọng nước và trợt da chiếm dưới 10% trong SJS, từ 10-30% trong overlap SJS/TEN, trên 30% trong TEN. Trước khi có thương tổn da, bệnh nhân thường xuất hiện các tiền triệu như sốt, mệt mỏi, viêm họng, đau đầu, ban dạng sởi. Các thương tổn niêm mạc như bọng nước, trợt da, viêm đau và loét tồn tại từ 1 ngày tới 2 tuần. Các niêm mạc hay bị thương tổn trong TEN là miệng (71-100%), mắt (50-78%), sinh dục (40-63%), thương tổn ở cả ba vị trí chiếm 34-50%. Tái tạo thượng bì xảy ra sau vài ngày, ở các niêm mạc và các vùng da có nhiễm trùng, bị đè nén nhiều thì quá trình đó chậm hơn.

2. Triệu chứng toàn thân

Có nhiều cơ quan bị ảnh hưởng trong SJS/TEN, hoại tử và trợt xảy ra ở cả kết mạc, khí quản, phế quản, thận, ruột. Suy thận cấp đã được báo cáo với tăng microalbumin niệu, các enzym ống thận trong nước tiểu, chứng tỏ có sự hủy hoại cầu thận và ống thận gần. Tuy nhiên, mối liên quan trực tiếp giữa sự lan rộng của TEN và tình trạng microalbumin, enzym trong nước tiểu chưa được tìm thấy. Suy thận cấp trong TEN còn có các nguyên nhân khác như căng thẳng, giảm thể tích tuần hoàn, giảm cung lượng tim. Các thương tổn phổi, hô hấp bao gồm viêm khí phế quản, khí phế thủng dưới da, khó thở, suy hô hấp. Các biểu hiện toàn thân khác có thể gặp như thiếu máu, giảm bạch cầu, viêm gan, đau bụng, tiêu chảy, tăng men gan thoáng qua, giảm albumin máu, giảm natri máu, viêm cơ tim.

Bệnh nhân hội chứng Steven-Johnson (ảnh: BS Trần Thị Huyền)

Một số hình ảnh về hoại tử thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) (ảnh: BS Trần Thị Huyền)

Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

1. Nguyên nhân

Nguyên nhân chính của bệnh vẫn là do thuốc, mặc dù một số căn nguyên vi sinh vật như tiêm vắc-xin sởi, quai bị, rubella, nhiễm Mycoplasma pneumonia, virus Dengue, sự tái hoạt cytomegalovirus có thể gây SJS/TEN. Các thuốc hay gặp là nevirapin, lamotrigin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, cotrimoxazol, sulfonamid, sulfasalazin, allopurinol, thuốc chống viêm không steroid (oxicam). Các thuốc khác ít gặp hơn như aminopenicillin, cephalosporin, quinolon. TEN thường xảy ra sau dùng thuốc 7 ngày-8 tuần, thời gian khởi phát trung bình 6 ngày-2 tuần. Khi dùng thuốc lần thứ hai, TEN có thể xuất hiện trong vòng vài giờ. Một số bệnh nhân không tìm được thuốc sử dụng hoặc bị bệnh sau đợt uống thuốc nam, thuốc bắc.

2. Cơ chế bệnh sinh

- Cơ chế miễn dịch

Hoại tử thượng bì nhiễm độc là bệnh qua trung gian tế bào T, các lympho CD8+ được tìm thấy trong dịch bọng nước, quanh mạch máu ở trung bì nông. Lympho CD8+ cùng với các tế bào diệt tự nhiên (NK) được xem là tác nhân chính làm các tế bào thượng bì chết theo chương trình. Lympho CD4+, các tế bào miễn dịch khác như tế bào tua gai, tế bào mast cũng đóng vai trò quan trọng trong TEN.

Đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào NK có tham gia trong bệnh sinh của TEN, một số nghiên cứu cho thấy đại thực bào xâm nhập với số lượng ưu thế trong các mẫu da.

- Nguyên nhân gây chết tế bào

Trong hội chứng SJS/TEN, tế bào thượng bì chết hàng loạt, nguyên nhân liên quan tới các chất granulysin, perforin, granzyme B, FasL, …

Granulysin là một phân tử được tìm thấy trong các hạt của tế bào gây độc (cùng với granzyme B và perforin) của CD8+, NK, tế bào NK/T, nó đóng vai trò quan trọng như chất diệt khối u và diệt vi khuẩn. Khi kích hoạt ly giải tế bào hoặc tế bào NK, granulysin dường như cắt qua màng tế bào đích, gây mất cân bằng ion, làm cho ty thể bị tổn thương và tế bào CTCT.

FasL là một protein xuyên màng thuộc họ TNF, được bộc lộ trên bề mặt của các tế bào T độc, tế bào NK. Khi các tế bào T độc được hoạt hóa, FasL được bộc lộ, gắn vào thụ thể của nó trên tế bào đích, hoạt hóa caspase nội bào, dẫn tới phá hủy không kiểm soát tế bào đích.

Granzyme B và perforin có vai trò trong quá trình CTCT của tế bào sừng và tế bào nội mô. Các tế bào T độc, một khi đã được hoạt hóa bởi tế bào đích, sẽ tiết ra perforin và granzyme B, chúng tạo các kênh trên màng tế bào đích và hoạt hóa caspase gây CTCT.

Các phân tử và cytokin khác như TNF-α và NO cũng thể hiện vai trò trong CTCT. TNF-α tác động lên “thụ thể chết” TNF-R1, gây hoạt hóa các caspase, chết tế bào, TNF-α tăng trong dịch bọng nước, da và huyết thanh của bệnh nhân TEN.

3. Liên quan tới tính di truyền

Nhiều nghiên cứu khác chỉ ra mối liên quan giữa allotyp MHC I và các phản ứng tăng nhạy cảm do thuốc. Ở các bệnh nhân SJS/TEN người Hán, có mối liên quan chặt chẽ giữa các chất thơm chống động kinh như carbamazepin, phenytoin, oxcarbazapin và lamotrigin với kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigen, HLA) HLA-B*1502, giữa allopurinol với HLA-B*5801. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và carbamazepin cũng thấy ở các bệnh nhân SJS/TEN người Thái, Malaysia, Nam Ấn Độ, nhưng không thấy ở người Nhật Bản, Hàn Quốc hay châu Âu. Trong khi đó, mối liên quan giữa allopurinol và HLA-B*5801 được tìm thấy ở bệnh nhân gốc châu Âu, cũng như mối tương quan giữa HLA-B*5701 và abacavir, giữa carbamazepin và HLA-A*3101 trên chủng tộc này.

Tiên lượng hội chứng SJS/TEN

Mức độ nặng của hội chứng SJS/TEN- liên quan tới nguy cơ tử vong- được đánh giá bằng thang điểm SCORTEN như sau:

Bảng điểm SCORTEN

Nguy cơ tử vong của bệnh nhân SJS/TEN tăng lên theo điểm SCORTEN: 0-1: 3,2%; 2: 12,1%; 3: 35,3%; 4: 58,3%; ≥ 5: > 90%.

Quản lý, điều trị hội chứng SJS/TEN

Những bệnh nhân SJS/TEN có diện tích bong da trên 10% nên được điều trị ở cơ sở điều trị bỏng hoặc hồi sức tích cực với sự phối hợp của nhiều bác sỹ ở các chuyên khoa khác nhau: da, mắt, nội khoa, phụ khoa,...

Ngừng các thuốc nghi ngờ gây dị ứng: hiện nay chưa có xét nghiệm nào chính xác để xác định thuốc gây dị ứng. Một số xét nghiệm có thể sử dụng như test áp da, chuyển dạng tế bào lympho, đo nồng độ các cytokin, interferon-γ do tế bào lympho sản xuất dưới tác dụng của thuốc. Các thuốc mà người bệnh dùng trước khi khởi bệnh 1 tháng đều có khả năng gây dị ứng. Tư vấn cho họ không dùng lại các thuốc đó.

Hạn chế sử dụng thuốc trong điều trị.

Điều trị tại chỗ

- Chăm sóc da

- Sử dụng bảo hộ khi tiếp xúc với người bệnh để tránh nhiễm trùng theo đường miệng, hô hấp.

- Tránh cầm nắm, lôi héo người bệnh mạnh.

- Hạn chế chấn thương thượng bì (băng đo huyết áp, điện tim).

- Nuôi cấy vi khuẩn, virus, nấm Candida từ ba vị trí thương tổn da.

- Loại trừ nhiễm trùng herpes.

- Dùng kháng sinh toàn thân nếu có bằng chứng nhiễm khuẩn.

- Ở những người bệnh bị ỉa chảy hoặc không di động được, tránh để phân bẩn vào thương tổn da.

- Chú ý dùng thuốc giảm đau nếu đau nhiều thương tổn da.

- Chăm sóc cụ thể:

+ Rửa thương tổn da bằng nước ấm vô trùng hoặc nước muối sinh lý hoặc với dung dịch sát trùng như chlorhexidin (1/5000).

+ Dùng kem dưỡng ẩm có tính chất mỡ như vaseline, paraffin lên khắp da, kể cả vùng đang lên tổ chức hạt.

+ Bôi thuốc kháng vi sinh vật lên vùng da có vảy tiết, bị trợt.

+ Các mảnh thượng bì bị bong ra nên được giữ lại để đóng vai trò băng sinh học.

+ Các bọng nước nên được trích, dãn lưu dịch.

+ Các vùng da bị mất thượng bì nên được băng lại bằng các loại gạc không dính như Mepitel, Telfa

+ Cắt lọc các mảnh thượng bì hoại tử, nhiễm trùng.

Chăm sóc các niêm mạc bị tổn thương: mắt, miệng, âm hộ, âm đạo

- Niêm mạc mắt: niêm mạc mắt hay bị tổn thương trong SJS/TEN, nếu không được phát hiện, điều trị kịp thời có thể để lại các biến chứng như loét giác mạc, dính góc mắt, dính mi-cầu, mù lòa. Các bệnh nhân SJS/TEN nên được khám và điều trị, theo dõi chuyên khoa mắt từ giai đoạn cấp của bệnh cho tới khi bệnh đã hồi phục.

- Niêm mạc âm hộ, âm đạo:

+ Cần thăm khám thường xuyên

+ Vệ sinh bằng các dung dịch sát trùng, băng gạc ẩm

+ Corticosteroid tại chỗ làm giảm viêm

- Niêm mạc miệng:

+ Làm sạch bằng các dung dịch sát trùng như chlohexidine

+ Dùng gạc ẩm đắp môi, miệng

+ Sử dụng corticosteroid dạng dung dịch để súc miệng

+ Loại trừ nhiễm trùng do herpes, Candida với các trường hợp thương tổn niêm mạc miệng lâu lành

Điều trị toàn thân

1. Bồi phụ nước-điện giải

- Đặt đường truyền ngoại vi và trung tâm ở những vùng không bị thương tổn da.

- Theo dõi cân bằng dịch bằng catheter, theo dõi lượng dịch vào, lượng dịch ra (nước tiểu).

- Tính lượng dịch cần bù: tham khảo theo công thức của Shiga và Cartotto: 2 ml kg -1 trọng lượng cơ thể/ % diện tích thượng bì bị bong tách, hoại tử.

- Duy trì bù dịch bằng đường uống nếu người bệnh uống được.

2. Dinh dưỡng tốt

- Người bệnh SJS/TEN cần được cung cấp dinh dưỡng nhiều hơn so với bình thường. Nếu miệng bị thương tổn nặng, ăn khó nên đặt sond dạ dày.

- Trong giai đoạn cấp, lượng calo cần thiết là 20-25 kcal kg -1 mỗi ngày.

- Trong giai đoạn hồi phục, lượng calo cần thiết là 25-30 kcal kg -1 mỗi ngày.

3. Các thuốc điều trị toàn thân

Có thể lựa chọn một trong các thuốc/phương pháp sau:

- Corticoid toàn thân: dùng liều tấn công prednisolon1,2-2 mg/kg/ngày trong 7-10 ngày, sau đó giảm liều hoặc dùng liều pulse 1000 mg /ngày trong 3 ngày đầu.

- Immunoglobulin tĩnh mạch.

- Ciclosporin: 3 mg/kg/ngày trong 7-10 ngày sau đó giảm liều.

- Lọc huyết tương

4. Các điều trị khác

- Kháng sinh chống nhiễm khuẩn.

- Giảm đau.

- Dùng thuốc chống đông cho các bệnh nhân nằm lâu.

Theo BS Trần Thị Huyền

BV Da liễu TW